妊娠相关静脉血栓栓塞的治疗

【摘要】静脉血栓栓塞（VTE）是妊娠期和产褥期孕产妇死亡的主要原因。然而，由于缺乏足够的研究数据，妊娠相关静脉血栓栓塞管理策略必须从观察性的研究和非孕妇患者的推荐指南中得出。在这篇综述中，血栓与止血妇女保健工作组成员们（GTH）总结了文献中目前可用的的证据，为治疗妊娠相关的静脉血栓栓塞提

摘要：静脉血栓栓塞（VTE）是妊娠期和产褥期孕产妇死亡的主要原因。因为肝素不能通过胎盘，根据体重调整的治疗剂量低分子量肝素（LMWH）是妊娠期急性静脉血栓栓塞患者抗凝治疗的选择。据报道每日一次或二次的低分子肝素的给药方案没有差异，但每日二次给药似乎是明智的，至少是围产期。目前尚不清楚根据妊娠期因子Xa的活性调整低分子肝素剂量是否能得到益处。分娩方式值得长按及主要根据静脉血栓栓塞的诊断和预产期之间的时间间隔。特别是，如果足月妊娠发生静脉血栓栓塞，分娩时应该由经验丰富的多学科团队参与。哺乳期妇女，从低分子肝素重叠换到华法令是可行的。抗凝应持续到至少产后6周或最少使用3个月。尽管提供了妊娠期相关静脉血栓栓塞的治疗推荐，仍迫切需要一个精心设计的前瞻性研究比较妊娠期静脉栓塞的不同治疗方法，并明确抗凝治疗的最佳持续时间和强度。介绍缺少妊娠期血栓栓塞诊断和抗凝治疗利弊的研究。在最近发表的文章里，我们系统地回顾了妊娠期和产褥期深静脉栓塞和肺栓塞的诊断并提出了诊断策略。本文是针对妊娠相关的静脉血栓栓塞的治疗策略进展。由于缺乏相应的研究资料，治疗策略主要是从非妊娠患者的研究中推断出来，考虑到孕妇和胎儿的特定风险和益处。孕妇患有急性静脉血栓栓塞，尤其在近端深静脉栓塞或肺栓塞，应住院或在门诊接受治疗时密切随访，最初诊断静脉血栓栓塞的第一个2–3周后复发风险最高。实验室检查和生物标记物在抗凝治疗之前和初期，常规的血液检查参数，如全血细胞计数、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间(aPTTs)、肝肾功能检查及电解质应进行测试，以排除严重凝血障碍和排除肝肾功能不全。尽管没有特异的数据可用于孕妇、但已证实为子痫前期的妇女中脑钠肽（BNP）和N末端肽（NT－脑钠素前体）和心脏肌钙蛋白I或T的检查结果可以识别患者右心室功能受损或心肌损害以及增加早期死亡的风险。这些妇女需要特别护理和密切监测，并应在发现时就转移到ICU。妊娠期的抗凝治疗推荐1–肝素不能通过胎盘屏障。因此可以作为妊娠期静脉血栓栓塞治疗的药物选择。通常来说，根据体重调整的充分剂量的低分子肝素皮下注射优于普通肝素。根据目前的证据，对于无并发症的妊娠相关的静脉血栓栓塞不支持常规使用维生素K拮抗剂，新型口服抗凝药，磺达肝素和依诺肝素。然而，如果肝素由于副作用影响有禁忌的话，磺达肝素和依诺肝素是一种治疗选择。低分子肝素–每日一次或两次的剂量表1 低分子肝素–1次/日或2次/日的给药方案推荐2-根据体重调整充分剂量的低分子肝素每日一次或二次给药方案治疗妊娠期急性静脉血栓栓塞是可行的。根据目前的证据，每日一次的剂量似乎是合适的，且限制了注射次数。尽管不能确定是否每日两次给药有较低的出血风险，但作者提倡围产期切换成每日两次的给药方案，因为这样可以避免分娩时高aXa水平。低分子肝素-维持治疗推荐3-因为没有研究比较妊娠患者充分剂量与改良剂量的低分子肝素用药方案优劣，目前尚不清楚是否充分治疗剂量的低分子肝素可以减少到一个中间剂量以便为继续妊娠的孕妇提供静脉血栓栓塞的二级预防。特别是，减少剂量应考虑降低孕妇妊娠期间出血或静脉血栓栓塞复发的风险。妊娠期使用低分子肝素的监测表2. 孕期监测抗Xa因子的水平表3.普通肝素剂量调整的推荐。最好是采取aPTT的目标范围与当地医疗机构试剂aPTT的结果比值和临床专业知识推荐4-根据目前的证据，不推荐使用常规aXa检查的方法监测妊娠期间低分子肝素治疗剂量。临床终点研究评估强烈需要弄清楚是否孕妇会真的从低分子肝素的监测和剂量调整策略中受益，减少复发静脉血栓栓塞和出血并发症的风险。然而，aXa水平的测量可能有助于复发风险很高的静脉血栓栓塞患者，万一治疗失败的情况下（例如尽管足够的剂量静脉栓塞仍复发），或出血并发症发生。当妇女极端体重（即＜50或＞100公斤）伴肾功能不全者，aXa的水平测定也要考虑。我们推荐在分娩过程中对妊娠相关静脉血栓栓塞妇女中抗凝血酶缺乏患者的抗凝治疗使用aXa的水平测定和调整剂量以达到治疗aXa的水平。普通肝素的抗凝治疗当低分子肝素不能使用或普通肝素优于低分子肝素，例如：妊娠36周以上的急性静脉血栓栓塞，疑似大面积的肺栓塞，有高风险出血并发症的或严重肾功能损坏。当给予治疗剂量的普通肝素，推荐负荷量（例如80 U/kg)，接下来继续静脉输注（例如18 U/kg) 实现1.5到2.5倍延长的aPTT。使用普通肝素要求监测aPTT，aPTT水平对应0.3-0.7 U/mL 的aXa水平，负荷量的4-6小时必须监测aPTT，接下来的监测见表3。当aPTT水平在治疗范围内，至少每日检查一次。血小板的检测目前的指南没有提出常规的血小板检查。然而，接受普通肝素治疗超过5天的术后患者在治疗的第4-14天中每2-3天行血小板监测。分娩期的抗凝治疗表4. 使用治疗剂量抗凝药的患者椎管内麻醉。根据欧洲麻醉学会推荐使用治疗剂量的抗凝治疗没有从置管前和移管后使用的最小时间间隔：因为抗凝剂在2个半衰期后仍有25%的剩余抗凝活性，具有减少的防血栓形成和降低出血的风险，通常允许使用椎管内麻醉。在4至5个半衰期后，抗凝剂剩余的活性预计将低至3.1%-6.2%。在严重肾功能损害的情况下，半衰期大幅延长。推荐5-在分娩发动前或引产前以及剖宫产前至少24小时，低分子量肝素的治疗应该停止。当APTT正常时，治疗剂量的低分子肝素停药至少24小时后或静脉输注普通肝素治疗至少停止4-6小时后，椎管内麻醉才可以操作。已接受椎管内麻醉的抗凝治疗的妇女应密切监测脊髓内血肿的发生。产褥期抗凝推荐6-可以在产褥期继续使用LMWH抗凝治疗或切换到华法令，有重叠的阶段，需要频繁监测INR。静脉血栓栓塞二级预防的持续时间推荐7-通过现行指南中静脉血栓栓塞相关风险推荐的推断，我们发现急性静脉血栓栓塞的孕妇应抗凝治疗最少3个月，至少在整个妊娠期和产后6周。母体抗凝治疗的风险准妈妈的风险主要是静脉血栓栓塞复发和出血并发症，特别是妊娠期间。肝素还可引起其他并发症，如疼痛和注射部位损伤、皮肤过敏反应，肝素诱导的血小板减少症，肝素诱导的骨质疏松症，应当长期管理。静脉血栓栓塞的复发和出血风险表5. 妊娠期急性静脉血栓栓塞的肝素治疗方案和结局肝素诱导的血小板减少症推荐8-肝素诱导的血小板减少症在妊娠妇女是非常罕见的。孕妇疑似有肝素诱导的血小板减少症，咨询血液科专家或有经验的血栓专家确定是否使用替代的抗凝血剂，如依诺肝素或磺达肝素。肝素诱导的皮肤过敏反应肝素诱导的皮肤反应主要由迟发型过敏反应引起的（DTH;称IV型过敏反应）肝素引起的迟发性过敏反应比以前认为的更多见，在超过20％的妊娠期肝素治疗的妇女中观察到。患者常在肝素注射部位出现瘙痒性红斑或红斑。如果在怀孕期间出现皮肤过敏反应，最务实的选择似乎是切换到另一个肝素。然而，肝素之间的交叉反应性较高（33%-73％），已证明具有高分子量的肝素更可能诱发皮肤过敏反应. 在交叉反应的情况下，可考虑依诺肝素或磺达肝素的替代抗凝治疗。肝素诱导的骨折疏松所谓妊娠相关的骨质疏松症是罕见的，被认为是多因素的，与饮食因素（例如，低钙摄入量和维生素D不足）和遗传因素（例如，维生素D或雌激素受体基因多态性）有关。使用肝素也可能增加骨吸收的速度。肝素相关的骨质疏松性骨折在2%-5%的长期肝素治疗的患者中观察到，普通肝素和低分子肝素都有潜在的骨量产生减少和增加骨折的风险，然而，低分子肝素的骨折风险大幅降低，因为低分子肝素对成骨细胞和破骨细胞亲和力低。尽管有妊娠期和产褥期使用低分子肝素导致骨质疏松症状的零星报道， 但低分子肝素仍被认为象普通肝素一样至少是安全和有效的，在大多数有使用肝素指征的长期治疗中取代了普通肝素。是否预防性补钙使孕妇避免使用肝素引起的骨质疏松，降低骨折的风险尚未研究。抗凝治疗中的胎儿风险妊娠期考虑使用抗凝治疗，胎儿的安全是一个重要的问题。肝素不通过胎盘，因此对胎儿出血风险没有影响，普通肝素也不出现在母乳中，母乳中可发现少量的低分子肝素。磺达肝素是一种人工合成的五糖因子Xa抑制剂，像低分子肝素一样，通过高亲和力与抗凝血酶的可逆结合发挥作用。维生素K拮抗剂可通过胎盘，妊娠的头三个月香豆素暴露可导致严重的胎儿畸形。华法林和醋硝香豆素可用于哺乳期妇女。其他抗凝剂都不宜使用。威胁生命的子痫前期治疗选择溶栓治疗推荐9-因为母儿可能的风险，妊娠期系统的溶栓治疗仅应当用于威胁生命的子痫前期的治疗。下腔静脉滤器推荐10-妊娠相关的静脉血栓栓塞不推荐使用下腔静脉滤器除非使用足量抗凝剂仍复发的子痫前期或抗凝治疗存在严重的禁忌证患者。有威胁的下肢的深静脉血栓治疗选择推荐11-因为早期血栓清除以免后期广泛的深静脉栓塞的报道很少，介入或手术取栓应仅视为当下肢深静脉血栓形成（即股豆肿）操作。因此，大多数情况下与妊娠相关的静脉血栓，抗凝药物治疗仍然是首选的治疗方法。妊娠相关的静脉血栓栓塞的长期预后血栓后综合征由于妊娠相关深静脉栓塞往往涉及髂静脉、股静脉，很多范围大的深静脉血栓女性有长期后遗症。长期使用低分子肝素的好处是髂静脉不易形成栓塞，尽管这一数据来自非妊娠患者，但妊娠期深静脉栓塞中髂静脉栓塞更常见。缺乏妊娠相关的静脉血栓栓塞长期预后的临床数据。（PTS）血栓后综合征的典型症状是持久的腿部肿胀，疼痛，痉挛，沉重感，感觉异常，色素沉着，静脉扩张，有时明显的溃疡，可出现在急性血栓事件发生后数月或数年。非妊娠患者，血栓后综合征与静脉栓塞复发增加相关。非妊娠期，血栓后综合征的临床症状持续存在25-50%的下肢深静脉血栓后的病例，大约5-10%报道有严重的血栓后综合征。压迫治疗推荐12-压迫治疗涉及推荐使用绷带压迫或弹力袜压迫，至少在整个妊娠期和产褥期，因为在早期阶段可减轻症状和防止以后的后遗症如血栓后综合征。基于非妊娠人群的数据，如果血栓后综合征的症状持续，近端深静脉血栓的压迫治疗应持续至少2年甚至更长的时间。

图2 孕期及围产期抗凝治疗建议

结论因为缺乏足够的研究数据，妊娠相关的静脉栓塞只能从小样本的观察数据和非妊娠患者的指南中推断。在现有的证据基础上，根据体重调整的充分剂量的低分子肝素是妊娠期抗凝治疗的选择。每日一次或二次的低分子肝素都是可以的，但是每日二次的低分子肝素似乎更明智，特别是围产期。目前尚不清楚是否根据因子Xa活性调整剂量有什么益处。分娩时的处理值得特别的长按和取决于静脉血栓栓塞的诊断时间和预产期之间的时间间隔。特别是，如果足月出现静脉血栓栓塞的表现，分娩应由经验丰富的多学科团队参与。目前使用的不同抗凝管理策略总结在图2。我们的结论是迫切需要精心设计的前瞻性研究来比较妊娠相关的静脉血栓栓塞的不同处理方法。缩写：aPTT 活化部分凝血活酶时间aXa 抗Xa因子水平BNP 脑钠肽DTH 迟发型过敏反应DVT 深静脉血栓GCS 弹力袜HIT 肝素诱导的血小板减少症LMWH 低分子肝素NOAC 新型口服抗凝药PE 肺栓塞PPH 产后出血PTS 血栓后综合征rt-PA 重组组织型纤溶酶原激活剂UFH 普通肝素VKA 维生素K拮抗剂VTE 静脉血栓栓塞症